当前，全球所有具有医疗参考价值的血糖检测都是有创/微创式的，无创血糖监测研发难度堪比人类登月，其中的关键器件是无创葡萄糖传感器即传感系统的研发，长期以来，包括苹果、谷歌、华为在内的全球众多知名企业都投入到该传感器的研发中。
昨日（2月5日），在国际知名学术期刊《自然代谢》（Nature Metabolism）上，上海交通大学医学院附属瑞金医院国家内分泌代谢病临床研究中心王卫庆教授团队与瑞金医院医学芯片研究所及上海近观科技的陈昌研究员团队合作，发表题为“Subcutaneous depth-selective spectral imaging with mμSORS enables noninvasive glucose monitoring”的论文，该论文开创性的提出一种无创血糖检测技术，开辟了生物传感的新路径，为糖尿病患者带来告别扎手指或抽血测血糖等方法的福音。
突破性血糖生物传感器，基于mμSORS光谱技术，检测结果具备临床参考意义，准确率99.4%，符合上市和临床血糖检测要求！
目前，许多无创血糖检测技术，对于临床应用来说往往不够准确，且需要针对每个个体进行个性化校准，无法实现即拿即用的临床通用需求。
本研究的开创性生物传感技术，突破了当前无创血糖检测准确性和通用性两大难题。
准确性方面，经证实，mμSORS无创血糖检测值与静脉血血糖值之间绝对误差的平均值MARD为14.6%，无创血糖检测值落在共识误差网格临床可接受区CEG（A+B）的占比高达99.4%，具备临床检测参考意义。
通用性方面，该技术无需个体校准，即来即检，适用于不同年龄、肤色和肥胖的人群，为未来大规模应用奠定了很好的通用性基础。
也即是说，任何人不需要扎手指，也能通过该技术准确检测血糖水平。同时，未来该设备也有望进行小型化，从而在方便糖尿病患者在家中实时监测血糖水平。
▲来源：上海交通大学医学院附属瑞金医院
据上海交通大学医学院附属瑞金医院介绍，该研究基于多重微空间偏移拉曼散射（mμSORS）光谱技术。在原型设备中，只需将手掌轻轻贴在检测设备上，就能准确测量血糖水平，告别有创血糖检测带来的疼痛和感染潜在风险：
研究团队首先通过光学相干断层扫描（OCT）技术确定人体大鱼际表皮厚度的分布范围，针对性的研发出mμSORS无创血糖检测技术。这种基于多重拉曼光谱成像的新技术，不仅可实现具有高空间分辨率的皮下不同深度的同步探测，并可有效降低表皮的背景信号干扰，极大提高血糖检测的信噪比。第一阶段通过系统性探索研究，确定无创血糖检测的最佳探测深度来自富含携带血糖信息的组织液和毛细血管的真皮-表皮交界处（DEJ）或其下方，并证实mμSORS能以完全无创的方式有效采集到人体血糖相关的拉曼光谱信号，且在解析算法中发现提取出的主要因子的光谱与葡萄糖的拉曼光谱具有高度的一致性。
为了验证该技术的准确性，在第二阶段，研究团队通过针对200例糖尿病和30位正常健康人群的临床研究，共收集30多万套由金标准静脉血血糖值所标定的mμSORS光谱数据集，并进行血糖预测模型建模及分析，得出上文中的准确性结论：mμSORS无创血糖检测值与静脉血血糖值之间绝对误差的平均值MARD为14.6%，无创血糖检测值落在共识误差网格临床可接受区CEG（A+B）的占比高达99.4%。
这个数据值有什么意义？怎么解读？
MARD值是指检测值与匹配参考值之间的绝对误差的平均值，MARD主要是模拟葡萄糖曲线与真实血糖曲线的相似程度，MARD值是对血糖仪整体系统性能（=传感器+算法）的评估。百分比越小，说明仪器检测值接近参考葡萄糖值，而MARD值百分比越大，说明仪器检测值与参考葡萄糖值之间的差异越大。
目前，市面上的持续葡萄糖监测（CGM）仪器就以MARD值<15%作为CGM仪器的上市标准。
共识误差网络（CEG）以网格图的形式直观的反映出血糖监测系统中误差造成检验结果偏差，CEG分为A-E等5个区域，其中A和B区的葡萄糖结果无效应或对临床结局略有效应，C-E区的结果会导致风险增加。
在国家药品监督管理局《血糖仪注册审查指导原则（2024年修订版）》中，要求1型糖尿病99%的结果应位于A和B区，从而降低准确度误差95%以外的值，对测试结果的影响。
▲来源：《血糖仪注册审查指导原则（2024年修订版）》
也即是说，以该mμSORS光谱技术实现的血糖检测仪器，MARD为14.6%，小于15%， CEG（A+B）占比高达99.4%，高于99%，符合CGM仪器上市要求，满足1型糖尿病临床血糖检测要求，一般来说，1型糖尿病对血糖检测要求比2型糖尿病更严格。
据瑞金医院王卫庆教授表示：“mμSORS技术的成功研发，是医工交叉合作的经典案例，也是无创血糖检测领域的重大突破。我们相信，这项技术将极大地提高糖尿病患者的依从性和生活质量，为糖尿病管理带来革命性的变化。”
比登月还难！苹果研究12年耗资数亿美元，谷歌铩羽而归，华为推出算法“猜”血糖，无创葡萄糖传感器这么难？
无创血糖检测的难点在于无创葡萄糖传感器的研发，通过无创葡萄糖传感器来进行非侵入式的人体血糖检测。
目前来说，按检测方式划分，无创葡萄糖传感器主要有光学传感器和电化学传感器两种——本研究中的mμSORS无创血糖检测技术即使用光学传感器技术。
电化学无创葡萄糖传感器通过测量尿液、泪液、组织液、汗液等人体分泌液体的葡萄糖含量，检测出人体血糖水平。
2014年，谷歌宣布计划制造可以通过泪滴测量血糖的智能隐形眼镜，就是电化学传感器，但谷歌最终在 2018 年搁置了这个复杂的项目，铩羽而归。
光学无创葡萄糖传感器，主要通过光线从血液反射的光谱，测量人体血糖浓度。相较于其他检测方法，光学无创血糖检测方法以其高灵敏度、高分辨率以及高检测速率等优势有望在未来实现临床运用。
目前许多公司投入光学葡萄糖传感器的研究当中，今年2月份曝光的苹果智能手表Apple Watch 的无刺血糖监测项目取得突破性进展的消息，就是基于采用光学葡萄糖传感器。
苹果开发了一种基于硅光子的生物传感器芯片——收集光线照射到皮肤后反射的光学吸收光谱，并与特征光谱进行比对，来确定人体内的葡萄糖浓度。
从1975年开始，研究人员就一直在研究监测血糖水平的方法，而无创式血糖监测是终极目标，被认为是医学研究的圣杯之一，其难度堪比“登月”，至今还无法实现。
据悉，为了这个无创血糖检测项目，从乔布斯开始，苹果已经研发了12年，耗费了巨额美金，以及大量的工程师——甚至首席执行官库克、首席运营官Jeff Williams，以及苹果硬件负责人Eugene Kim都参与了该项目。
目前，Apple 已在数百人身上测试了这种葡萄糖监测传感器技术，与从静脉抽取的血液和从皮肤上刺取的样本（称为毛细血管血）的标准测试进行了比较，认为该技术是可行的。
该技术目前处于可行的“概念验证”阶段，苹果的工程师们正在努力开发一种与iPhone大小差不多的原型设备，可以绑在人的二头肌上，而最终还需要改进大小以适配可穿戴设备Apple Watch的应用要求。
此外，我国科技巨头华为，也于2023年5月，推出“业界首款支持高血糖风险评估研究的智能手表”Huawei Watch 4 系列，余承东表示这是华为进入运动健康领域10年来，取得的又一重要进展。
然而，该“血糖评估”并非真正意义上的“精准血糖检测”，华为并没有研发出无创葡萄糖传感器，而Watch 4系列智能手表离真正的测血糖也仍有很长的距离。华为Watch 4的高血糖风险评估，是结合心率传感器、脉搏压力传感器等多种感知数据的算法预测。
当前临床最先进的微创血糖监测技术：采用皮下预置葡萄糖传感器
“扎手指”测血糖，对于糖尿病患者来说，是非常痛苦的事情，据21世纪经济报道介绍：
来自安徽芜湖的28岁糖尿病患者晓敏（化名），为了测血糖每天早中晚需扎3次手指，这让她很是痛苦。“你可能无法想象， 我曾经有一段时间，看到针头就想吐。”晓敏在确诊为患有1型糖尿病至今已长达5年之久。刚开始，她曾痛苦过、抑郁过、挣扎过。但最后，只能接受。
因此，无创血糖检测，一直是现代医学追求的目标，同时也是许多患者盼望的福音。虽然无创血糖检测离实际应用还有一段距离，但目前医疗器械厂商已经研发了微创动态连续血糖仪CGM（Continuous Glucose Monitoring 持续葡萄糖监测）。
微创动态连续血糖仪通过将传感器预置于皮肤下方，能实时监测血糖变化，而不需要每次都“扎手指”验血。
▲血糖检测类型
2024年9月，美国医疗器械公司Senseonics推出的新产品Eversense 365连续血糖监测系统（CGM）获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，Eversense 365是全球首个能够连续使用365天的CGM系统，适用于18岁及以上的1型和2型糖尿病患者。这是全球首个能够植入体内并持续使用一年的葡萄糖传感器。
结语
为人类带来更美好的生活，始终是科技进步最大的意义。
期待这项突破性的生物传感技术，能够尽快落地，进入临床应用，为全球糖尿病患者带来福音。
本文部分资料来自
上海交通大学医学院附属瑞金医院《和扎手指说拜拜！瑞金医院重磅发布，无创血糖检测来了》
《血糖仪注册审查指导原则（2024年修订版）》