在新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起疫情爆发的当下，抗病毒药瑞德西韦（remdesivir）在全世界备受关注，用于治疗COVID-19患者的临床结果牵动无数人的心。
瑞德西韦是一款尚未获批的抗病毒药，原本计划被用于治疗埃博拉病毒引起的疾病。而人们对瑞德西韦抗新冠病毒感染的潜力寄予厚望，与它可能起作用的靶点有关，也就是依赖RNA的RNA聚合酶（RdRp）。无论是埃博拉病毒还是新冠病毒，以及其他一些RNA病毒，RdRp是病毒RNA进行复制和转录时所需的一个核心元件。而瑞德西韦，作为一种核苷类似物，可以掺入正在合成的RNA链，竞争性抑制RdRp，从而阻断病毒增多。
由于RdRp在新冠病毒感染过程中起了不可或缺的作用，除了瑞德西韦外，科研人员们也在寻找针对这一关键靶点的其他潜在疗法。解析新冠病毒RdRp的三维结构，将为设计和验证针对这一靶点的小分子药物打下坚实基础。
近日，由中国结构生物学家饶子和院士领衔的一支研究团队，应用冷冻电镜（cryo-EM）技术，率先描述出了新冠病毒RdRp与两种辅助蛋白相结合的复合物结构，并且模拟出瑞德西韦与新冠病毒RdRp结合的方式。这项成果在顶尖学术期刊《科学》正式上线发表。
论文中指出，新冠病毒的RdRp具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征，与辅助蛋白结合的复合体整体结构与SARS病毒相似，但是在一些关键特征上与SARS病毒不同。解析结构显示，在新冠病毒RdRp的N末端，研究人员首次发现了一个独特的“β发卡”结构域。“这一结构域的发现为阐明新冠病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。”研究人员介绍。
▲新冠病毒RdRp（也称nsp12）与辅助蛋白nsp7、nsp8形成复合物的完整结构（图片来源：参考资料[1]）
在此结构信息的基础上，研究团队继续探讨了瑞德西韦结合并抑制新冠病毒的可能机制。这里，研究人员将其作用方式与另一种抗病毒药索非布韦（sofosbuvir）和病毒相互作用的模式做了比对。索非布韦是一款可以治愈丙肝的重磅药物，同样是一种核苷抑制剂，靶向丙肝病毒的NS5B多聚酶。基于极高的相似性，研究人员模拟出了瑞德西韦效应分子与新冠病毒RdRp可能的作用模式。
▲根据索非布韦与丙肝病毒NS5B的结合，模拟瑞德西韦与新冠病毒RdRp的结合（图片来源：参考资料[1]）
研究人员在论文中指出，“考虑到核苷类似物的结构相似性，此处讨论的结合模式和抑制机制也可能适用于其他此类药物或候选药物”。
感谢科学家们的不懈努力，除了RdRp这一核心元件外，新冠病毒其他一些关键蛋白的结构也已在近期被接连破解。多个富有潜力的药物靶点，为治疗新冠病毒开发鸡尾酒疗法提供了基础，也有望用于发现广谱抗病毒药物，治疗新冠病毒以外的致病病毒感染。